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尊龙凯时人生就是博·官方FMD精彩荐读：胆囊癌中不同基因组组件的拓扑重组与功能改


2025-12-11 00:26:34 | 来源：尊龙凯时 - 人生就是搏!医药



       

　　上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所刘颖斌ღ✿✿、刘法涛ღ✿✿、刘赟尊龙凯时人生就是博·官方ღ✿✿，上海交通大学医学院邵荣等在发表研究论文《胆囊癌中不同基因组组件的拓扑重组与功能改变》（Topological reorganization and functional alteration of distinct genomic components in gallbladder cancer）ღ✿✿。本研究通过分析胆囊癌中染色体区室ღ✿✿、拓扑关联结构域（TADs）和CTCF介导环的结构重组ღ✿✿，揭示了三维基因组结构异常调控癌基因表达的分子机制ღ✿✿，为胆囊癌的发病机制研究及治疗靶点开发提供了理论依据ღ✿✿。

　　在人类癌症的发生发展过程中ღ✿✿，染色质的三维结构异常会影响基因组调控因子的功能ღ✿✿，进而改变基因表达模式ღ✿✿。染色质的拓扑结构主要包括染色体区室（A/B compartments）ღ✿✿、拓扑关联结构域（TADs）和CCCTC结合因子（CTCF）介导的环结构ღ✿✿，这些层级结构共同维持着基因表达的精准调控ღ✿✿。然而ღ✿✿，目前对于癌症中基因组各层级结构的拓扑重排机制及其功能影响的认识仍较为有限ღ✿✿。胆囊癌作为胆道系统最常见的恶性肿瘤ღ✿✿，具有早期症状隐匿ღ✿✿、诊断延迟ღ✿✿、预后极差的特点ღ✿✿，患者五年生存率不足16%福尔摩斯电影下载尊龙凯时人生就是博·官方ღ✿✿。尽管已有研究揭示了胆囊癌的分子遗传特征ღ✿✿，但基因组拓扑结构的改变在胆囊癌发生中的作用尚未明确ღ✿✿。

　　为深入探讨这一问题ღ✿✿，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所刘颖斌ღ✿✿、刘法涛福尔摩斯电影下载ღ✿✿、刘赟尊龙凯时人生就是博·官方ღ✿✿，上海交通大学医学院邵荣等通过结合原位Hi-Cღ✿✿、RNA测序和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）等技术ღ✿✿，系统分析了胆囊癌组织和细胞系中染色体区室ღ✿✿、拓扑关联结构域和CTCF介导环的结构重组与功能变化ღ✿✿，揭示了三维基因组结构异常调控癌基因表达的分子机制ღ✿✿。

　　研究团队首先对两对胆囊癌及癌旁组织ღ✿✿、人正常胆管上皮细胞（HBEC）和两种胆囊癌细胞系（GBC-SDღ✿✿、NOZ）进行了全基因组染色质相互作用分析ღ✿✿。结果显示ღ✿✿，胆囊癌组织中的染色体间相互作用比例显著高于细胞系ღ✿✿，占总染色质相互作用的47%52%ღ✿✿，而在正常上皮细胞和癌细胞系中这一比例仅为11%17%ღ✿✿，提示组织异质性可能增强染色体间的相互作用（图1）ღ✿✿。进一步研究发现ღ✿✿，胆囊癌细胞系中高强度的染色体间相互作用与全基因组测序（WGS）检测到的染色体易位事件显著相关尊龙凯时人生就是博·官方ღ✿✿，例如PTPRD基因（9号染色体）与2号染色体ღ✿✿、ZNF423基因（16号染色体）与3号染色体的易位ღ✿✿，这些易位可能通过改变基因表达促进癌症进展z6尊龙·中国官方网站ღ✿✿！ღ✿✿。

　　在染色体区室层面ღ✿✿，研究发现胆囊癌细胞中5%12%的基因组区域发生了A/B区室转换（A区转为B区或反之）ღ✿✿。A区室通常与基因活跃表达相关ღ✿✿，而B区室则与基因沉默相关ღ✿✿。区室转换与CTCF结合水平及基因表达变化显著相关ღ✿✿：当A区转为B区时ღ✿✿，基因表达水平降低ღ✿✿；B区转为A区时ღ✿✿，基因表达水平升高（图2）ღ✿✿。此外ღ✿✿，CTCF结合峰主要分布在A区室ღ✿✿，且其信号强度在区室转换区域与基因表达呈正相关ღ✿✿。

　　拓扑关联结构域分析显示ღ✿✿，胆囊癌细胞系中的TAD尺寸大于正常上皮细胞ღ✿✿，但数量略有减少ღ✿✿；而在癌组织中则观察到相反趋势ღ✿✿。更重要的是ღ✿✿，胆囊癌组织和细胞系的TAD边界绝缘分数显著降低ღ✿✿，表明TAD边界强度减弱ღ✿✿，导致TAD间相互作用增加而TAD内相互作用减少ღ✿✿。这种边界弱化可能使邻近TADs形成新的调控环ღ✿✿，进而影响基因表达ღ✿✿。

　　在染色质环结构层面ღ✿✿，研究发现胆囊癌细胞系中21%42%的环为癌症特异性环ღ✿✿，且这些环的长度显著短于正常细胞特异性环或共有环（图3）ღ✿✿。功能富集分析显示福尔摩斯电影下载ღ✿✿，癌症特异性环主要与染色质重塑ღ✿✿、上皮间质转化（EMT）激活等癌症相关生物学过程相关ღ✿✿，而正常细胞特异性环则富集于发育相关通路ღ✿✿。进一步研究证实ღ✿✿，CTCF介导的增强子-启动子（E-P）环是调控癌基因表达的关键结构ღ✿✿。例如ღ✿✿，BMP4ღ✿✿、KRT19和FOXA2等癌基因在胆囊癌细胞中通过癌症特异性E-P环被激活ღ✿✿，这些环的锚点处富集CTCF结合位点和H3K27ac修饰（增强子标记）（图4）ღ✿✿。

　　为验证E-P环的功能ღ✿✿，研究团队利用CRISPR/Cas9系统敲除了BMP4基因的增强子区域ღ✿✿，结果显示BMP4表达水平显著降低ღ✿✿，癌细胞增殖能力受到抑制ღ✿✿；而过表达BMP4可恢复细胞增殖能力（图5）ღ✿✿。此外ღ✿✿，破坏CTCF结合位点同样导致BMP4表达下调ღ✿✿，证实CTCF介导的E-P环在维持癌基因高表达中的必要性（图6）ღ✿✿。

　　本研究系统揭示了胆囊癌中三维基因组的多层级结构异常ღ✿✿，阐明了CTCF介导的增强子-启动子环通过调控癌基因表达促进肿瘤进展的分子机制ღ✿✿。这些发现不仅为理解胆囊癌的发病机制提供了新的理论依据尊龙凯时人生就是博·官方ღ✿✿，还为开发基于基因组拓扑结构的诊断标志物和治疗靶点奠定了基础ღ✿✿。

　　Frontiers of Medicine是中国工程院院刊ღ✿✿，由教育部主管尊龙凯时(中国)人生就是搏!ღ✿✿，ღ✿✿，高等教育出版社ღ✿✿、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办ღ✿✿。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展ღ✿✿，关注国际研究热点与中国优秀研究成果医药研发ღ✿✿，ღ✿✿，主编为陈赛娟院士ღ✿✿、张伯礼院士和王小凡院士ღ✿✿。主要报道领域涵盖临床医学ღ✿✿、基础医学ღ✿✿、转化医学ღ✿✿、流行病学ღ✿✿、公共卫生ღ✿✿、中医药学和人工智能医学等ღ✿✿，刊载文章类型包括Research Article福尔摩斯电影下载ღ✿✿、Reviewღ✿✿、Perspectiveღ✿✿、Editorialღ✿✿、Case Report尊龙凯时人生就是博·官方ღ✿✿、Commentღ✿✿、Letter等ღ✿✿。

　　期刊已被SCIღ✿✿、PubMedღ✿✿、Scopusღ✿✿、中国科技核心期刊ღ✿✿、中国科学引文数据库（CSCD）核心库ღ✿✿、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级ღ✿✿、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录ღ✿✿，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区ღ✿✿。

　　由教育部主管尊龙凯时官网ღ✿✿！ღ✿✿、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊尊龙凯时人生就是博·官方ღ✿✿，于2006年正式创刊ღ✿✿，以网络版和印刷版向全球发行ღ✿✿。系列期刊包括基础科学ღ✿✿、生命科学ღ✿✿、工程技术和人文社会科学四个主题ღ✿✿，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群ღ✿✿，其中12种被SCI收录ღ✿✿，其他也被A&HCIღ✿✿、Eiღ✿✿、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录福尔摩斯电影下载ღ✿✿，具有一定的国际学术影响力ღ✿✿。系列期刊采用在线优先出版方式ღ✿✿，保证文章以最快速度发表ღ✿✿。

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